Studier av mekanismer för melanomuppkomst hos avblekbar skimmel i syfte att utveckla behandlingsmetoder

Summering av slutrapport

Skimmlar har en mycket stor predisponering för melanomutveckling. 80% av skimmlar utvecklar melanom av benign grad, som sedan till stor del blir malign. Dessa tumörer orsakar olika hälsoproblem hos hästen och ekonomisk skada hos ägaren.Vi har identifierat mutationen som orsakar skimmelanlaget och visat att denna mutation fungerar som en stark melanocytspecifik enhancer och ett melanom-drivande element. Genom att använda in vitro verktyg, så har vi visat vilka intracellulära signaleringsvägar som är påverkade av skimmelmutationen och är viktiga för drivandet av melanomutveckling. Vi också utvecklat en transgena musmodell som bär på Skimmelmutationen. Dessa möss används nu som testobjekt för melanombehandlingsstrategier genom de substanser som vi tidigare har visat ha en effekt i in vitro modeller. Projektet har således utvecklat verktyg för att hitta effektiva behandlingar för skimmelmelanom samt bidragit med en viktig ny kunskap till melanocytens/melanoms biologi.

Populärvetenskaplig redovisning

Hästar som blir vithåriga med ålder är en av de mest karismatiska egenskaperna, fenotyperna, som kan hittas i detta djur. Denna fenotyp, så kallad avblekbar skimmel, är den idag vanligaste sorten av vita häster och kan hittas i en rad olika hästraser, såsom Arab- och Lippizzanerhästen, Svenskt varmblod och Islandsponnyn. Dessa hästar föds med mörkt hår, men med stigande ålder så blir dom mer och mer gråhåriga för att slutligen bli helt vita. Huden, däremot, förblir svart under hela livet. Processen liknar utvecklingen av gråhårighet hos människor, men hos hästarna går förloppet mycket snabbare. Det är uppskattat att denna fenotyp i häst uppkom för flera tusen år sedan, och har blivit positivt framselekterad av människan på grund av dess karismatiska utseende av en helt vit häst som ger prestige för dess ägare.

De avblekbara skimlarnas vita hår är kopplat till kraftigt ökad risk att utveckla hudcancer, melanom (dvs cancer i cellerna som tillverkar pigment melanin). Mer än 80% av skimmelhästarna som är äldre än 15 år har utvecklad melanom, medans detta är mycket ovanligt hos hästar med annan hårfärg. Dessa tumörer kan orsaka multipla hälsoproblem (till och med leda till döden i många fall) hos hästen och, följaktligen, också emotionell smärta och ekonomisk förlust hos ägaren. Det finns i nuläget ingen effektiv behandling mot dessa skimmeltumörer och det står klart att så länge kunskap om orsaksmekanismer saknas, så är det svårt att hitta effektiva behandlingsmetoder.

Vår grupp har visat att alla avblekta skimmlar bär på exakt samma mutation som orsakar båda avblekning och melanom. Vår hypotes är att mutationen stimulerar tillväxten av de celler som tillverkar pigment, både i hårsäckarna och i huden, men slutresultatet blir olika beroende på var pigmentcellerna befinner sig. När mutationen stimulerar tillväxten av pigmentceller i hårsäckarna utarmas förmodligen det förråd av stamceller som pigmentcellerna bildas ur. Med tiden tar stamcellerna slut. Resultatet blir att håret växer ut vitt. Men huden har inte som håret ett begränsat förråd av pigmentceller. Följden blir att pigmentcellerna i huden ständigt blir fler och fler, vilket till slut orsakar melanomtumörerna. Vi har utvecklat ett genetiskt test som kan visa hur många kopior av Skimmel-mutationen en häst har. Detta test används både i Sverige och internationellt för avelsbeslut, samt för att testa unga hästar som ej ännu har utvecklat Skimmel-fenotypen.

Under de senaste åren så har vi studerat de molekylära mekanismerna bakom utvecklandet av melanom hos skimmelhästarna. Vi har visat att Skimmel-mutationen fungerar som en stark melanocytspecifik enhancer och ett melanom-drivande element. Vi har identifierat de molekylära signaleringskedjorn som påverkas av mutationen och som är viktiga för utvecklingen av Skimmel-tumörer. Med hjälp av vår nyskapade cellulära modell så har vi studerat den funktionella betydelsen av de gener som uppregleras av skimmelmutationen i hästmelanocyter och melanom. Vi också utvecklat en transgena skimmelmusmodell som bär på Skimmelmutationen. Dessa viktiga och unika verktyg användar vi för att på olika sätt studera in vivo-processen av Skimmel melanom utveckling och progression, i syfte att utveckla effektiva verktyg / metoder för behandling av denna form av cancer. De olika småmolekylära substanser som har visats verksamma i hästmelanom cellinjer kommer nu vi att testa på skimmelmustumörer för att sedan bestämma vilka av dessa substanser kan vidaretestas på melanomtumörer hos skimmel hästar. Det är vår förhoppning att relativt snabbt, inom närmaste år, initiera utveckling av effektiva behandlingar med hjälp av dessa modeller.